关于芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）增加适应症的通知
国家药监局 卫生部
关于芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）增加适应症的通知
国药监安[2002]194号
各省、自治区、直辖市药品监督管理局，卫生厅（局）：
芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）于1999年进入我国医疗临床使用，该药品对于癌症病人止痛治疗具有较好的效果。参照芬太尼透皮贴剂国外临床使用适应症的规定，及在我国临床研究的基础上，经国家药品监督管理局与卫生部共同研究，同意芬太尼透皮贴剂增加治疗慢性非癌性疼痛适应症，有关事项通知如下：
一、芬太尼透皮贴剂用于癌症病人止痛治疗时，应遵循世界卫生组织关于《癌痛三阶梯止痛治疗指导原则》。
二、芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗时，应遵循《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》（附件一）。
三、目前暂定二级以上医疗机构具有麻醉药品处方权的执业医师，方可开具将芬太尼透皮贴剂用于慢性非癌性疼痛治疗的处方，临床使用时应认真阅读芬太尼透皮贴剂使用说明书（附件二），并严格遵守《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》中的各项规定。
医疗机构遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》在治疗中如遇到新情况，请及时反馈给国家药品监督管理局和卫生部。
特此通知
附件：1．强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
2．芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书
国家药品监督管理局 中华人民共和国卫生部
二○○二年五月三十日
附件1
强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南
前言
为了规范临床用药，充分发挥强效阿片类药物在医疗临床中的作用，最大程度地减少或者避免此类药物的相关不良反应，在参考国外相关资料和国内临床多中心研究初步结果的基础上，由国内疼痛治疗专家和药物滥用研究及药物控制专家组成的专家小组特制定出以多瑞吉为代表的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》。
必须指出：临床医师必须规范此类药物的临床应用，并对所有病例进行随访。《指南》也将随着临床实践和经验的不断积累，进行必要的完善。
《指南》由罗爱伦、蔡志基、李树人、许建国、黄宇光等10余位专家起草并核定。
一、慢性疼痛的定义：
既往将慢性疼痛定义为：病人无明确组织损伤,但出现持续6个月以上的疼痛。目前医学界将慢性疼痛定义为：慢性疼痛导致病人抑郁和焦虑,造成身心极大伤害，并严重影响其生活质量。慢性非癌性疼痛是十分普遍的现象，需要医治。
慢性非癌痛病人治疗是为了缓解疼痛和抑郁。临床上更加注重病人的功能恢复,应将“病人能否重返工作岗位,能否恢复正常生活"作为判定疼痛治疗是否有效的客观指标。
二、慢性非癌痛处理的原则和方法
1．基本原则：慢性非癌痛治疗的目的：缓解疼痛和改善功能状态。功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。
2．药物治疗：世界卫生组织（WorldHealthOrganization）用于癌痛治疗的三阶梯镇
痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。
3．非药物性治疗：慢性非癌痛的非药物治疗包括：理疗、针灸和心理治疗等。
三、强效阿片类药物的使用
国外大量临床资料表明：不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用强效阿片类药物治疗。强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用强阿片类药物症状可得到明显缓解。因此，在其他常用治疗方法无效时，应考虑强阿片类药物治疗。
四、强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则
1．在其他常用的临床镇痛方法无效时,就可考虑采用强阿片类药物治疗；
2．病人年龄大于40岁，疼痛病史超过4周(艾滋病人、截瘫病人疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制)；
3．中度到重度的慢性疼痛（VAS评分≥5分）；
4．慢性非癌痛诊断明确的病人（暂限定于带状疱疹后遗神经痛；骨、关节疼痛；腰背痛；神经、血管性疼痛；神经源性疼痛）；
5．病人没有阿片类药物滥用史；
6．采用强阿片类药物治疗时，执业医师应慎重选择对疼痛病人有效的用药处方，并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整；
7．必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方。该医师必须充分了解病情，与病人建立长期的治疗关系；
8．在使用强阿片类药物之前，病人和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识。
9．病人必须签署知情同意书；
10．按照三阶梯止痛疗法中按时给药的原则,镇痛药物应连续给予,强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的；
11．开始治疗后，病人应至少每周就诊一次，以便调整处方。当治疗状况稳定后，可以减少就医次数。经治医师要定期随访病人，开始时应较频繁（如每周一次），以后可以每月一次。每次随访都要评估和记录镇痛效果、功能改善情况、用药及伴随用药和副反应。
12．每次就医时应注意评估的指标包括：（1）镇痛效果（VAS评分）；（2）功能状态（身体和精神）；（3）与强阿片类药物相关的副作用；
13．当疼痛加剧，加大用药剂量不能缓解时，可考虑住院治疗，以便密切观察加大药物剂量后的反应，并进行剂量调整。
14．如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛，同时病人不能耐受，则应考虑停止使用强阿片类药物；
15．强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗，如疼痛已经缓解，应尽早转入二阶梯用药，强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周。
16．疼痛治疗旨在缓解病人躯体和精神上的痛苦,必要时,应采取综合治疗措施。
17．应建立医院保管的病历，记录治疗过程中不同时期的镇痛效果、功能状态、副作用及异常行为。
18．若发现病人同时找两位以上医师开药、用药量剧增或有其他异常行为，应停药。
五、多瑞吉(芬太尼透皮贴剂)治疗慢性非癌性疼痛使用指南
1．多瑞吉的药理学及药效动力学
(1)．药效动力学
芬太尼是与μ阿片受体有高亲和力和选择性的纯激动剂。其镇痛强度约为吗啡的75-100倍，盐酸哌替啶的1000倍。在术后病人，血清中最低有效镇痛浓度为0．2-1．54ng/ml。与其它强效μ阿片受体激动药一样，芬太尼镇痛浓度与血浆浓度密切相关，但也存在着明显的个体差异，镇痛作用有耐受性，但无封顶效应。已证实，多瑞吉对控制中到重度癌痛和慢性疼痛，其效果与其它阿片镇痛药同样有效。
芬太尼可引起心率减慢，血压轻度下降，但发生率远低于吗啡，多瑞吉引起的心率减慢极少见且程度轻微，没有临床意义。
在未使用过阿片类药物的患者，芬太尼血药浓度超过2ng/ml可能引起呼吸抑制，表现为CO2通气反应减低和呼吸减慢。在慢性阻塞性肺疾病和老年人，甚至较低的血药浓度也会导致呼吸抑制。但在使用多瑞吉的患者，呼吸参数通常无改变，呼吸抑制仅偶尔发生。多瑞吉使用后可发生恶心、呕吐、便秘，但发生率低于口服吗啡制剂。
多瑞吉的其它药理作用与所有阿片类药物相同的作用：镇静、嗜睡、缩瞳、瘙痒、尿储溜。其中镇静作用与血药浓度相关，芬太尼血清浓度大于3ng/ml时，镇静、嗜睡发生率增高。
长期使用阿片类药可发生药物耐受和躯体依赖。病情进展导致镇痛剂加量的病例远高于药物耐受需要增加药量的病例；躯体依赖者停药后应采用逐步减量法。在疼痛的病人，精神依赖极其罕见。
(2)．药代动力学
芬太尼为低分子量（334．6），高脂溶性（辛酸/水=814）又具水溶性的药物。多瑞吉为芬太尼经皮控释吸收系统。经过皮肤药物不断被吸收入血液循环，72小时绝对生物利用度为92%。在血液中，芬太尼的血浆蛋白（白蛋白、糖蛋白、脂蛋白）结合率高（84%），表观分布容积很大（200L），在首次使用贴剂后6—12小时，逐步开始出现镇痛作用，一般24小时达峰浓度，且在整个72小时期间保持稳定。测定的用药后24h皮肤存药量为吸收量的36%，指示组织、血浆和皮肤共同构成了稳定血药浓度的储池。同样在去除贴片后仍有皮肤吸收。研究表明，贴剂的表面积决定了传递速度和血药浓度，不同贴剂的平均血药峰浓度约为0．5ng/ml(25μg/h)，1．1ng/ml(50μg/h),1．6ng/ml(75μg/h)和2．1ng/ml(100μg/h)，半衰期为12小时。
(3)．特殊人群
老年人药代动力学参数与年轻人无显著差异，但清除率可能会减少，血浓度有增高趋势，应仔细滴定剂量或酌情减量。
芬太尼主要经肝代谢，10%以上原药自肾排泄。药代动力学研究显示，在严重肝肾疾病患者，药代动力学参数仅稍有改变，但仍需减低用量或仔细滴定剂量。
芬太尼可透过胎盘，但无致畸的报告。妊娠孕妇和哺乳期妇女不应使用本药。
2．多瑞吉使用方法和注意事项
多瑞吉在用于慢性非癌性疼痛治疗时应遵照《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》，同时还应注意以下各项：
(1)．多瑞吉是经皮芬太尼控释给药系统，是强效阿片类药物；
(2)．多瑞吉对于在慢性疼痛病人可获得稳定的全身镇痛效果，极少发生精神依赖，副作用较轻，但仍可能发生强阿片类药物相关的副作用，尤其在首次使用贴剂的病人，应仔细观察其疗效和副作用；
(3)．一贴作用持续72小时，依剂量不同有四种规格贴剂：
25μg/h,50μg/h,75μg/h,100μg/h；起始剂量为25μg/h；
(4)．贴剂用于干燥、无破损、无炎症、体毛少的躯干和四肢内侧皮肤。
(5)．多瑞吉起效一般需要6－12小时，在此期间，医师可以采用其他即释镇痛药物治疗；
(6)．72小时后更换贴片时应更换贴剂部位；
(7)．贴剂使用方法不当，例如不平、翘起，或皮肤过敏可导致效果不佳；
(8)．出现严重副反应的病人，在除去多瑞吉后，还应严密观察24小时以上，因为芬太尼的血药浓度是逐渐下降的，在17小时（范围13-22小时）后下降约50％；
(9)．多瑞吉应放置于儿童无法拿到的地方；
(10)．在多瑞吉用药期间应避免饮酒或使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI)；
(11)．下列为不宜使用多瑞吉镇痛的病例：①已知对芬太尼等阿片类药物过敏的病人；②皮肤疾患影响多瑞吉吸收者；③神志不清或病人及其家属拒绝使用者；④病人处于妊娠或哺乳期；⑤疾病已经时刻危及病人生命者。
3．特殊人群的使用问题：
(1)．慢性肺疾患的病人：在慢性阻塞性或其它肺疾患的病人，阿片类药物均可能引起呼吸抑制。因此，使用多瑞吉时，应严密观察。
(2)．颅内高压的病人：对有颅内高压、意识障碍的病人，使用多瑞吉应特别谨慎。
(3)．心脏病的病人：芬太尼偶可引起心率减慢，因此给缓慢型心律失常的病人使用多瑞吉要注意观察。
(4)．肝胆疾患的病人：芬太尼主要在肝脏代谢，胆道排泄，因此肝胆疾患病人会使它清除减慢，应适当减少剂量。
(5)．肾病的病人：不足10％的芬太尼以原型从肾排出；在肾功能不全的病人使用多瑞吉时要适当减少剂量。
(6)．发热的病人：发热的病人，药物的吸收将加快，因此，对发热病人要注意多瑞吉的副反应，必要时要调整剂量。
(7)．老年病人：老年病人芬太尼的清除率降低、半衰期延长，因此比年轻人对药物更敏感。老年病人使用多瑞吉时，要仔细观察是否出现芬太尼副反应的征象，必要时要减少剂量。
(8)．用其它药物的病人：强阿片类药物与其它中枢抑制剂（包括镇静剂、安眠药、全身麻醉药、吩噻嗪类药、安定药、肌肉松弛剂、抗5－羟色胺药和酒精）有镇静协同作用，甚至发生低通气、低血压和深度镇静或昏迷。因此，联合应用任何以上药物，都应慎重并对病人进行严密观察。
(9)．驾驶和操作机器的病人：强阿片类药物可能会影响病人的生理功能，给一些有危险隐患的工作，如驾驶，带来危险。因此，在用药期间应避免此类操作。
4．多瑞吉镇痛效果的评价和不良反应的防治
(1)、多瑞吉的理想镇痛效果是：
①使病人疼痛VAS评分在3分以下；
②改善生理功能和生活质量；
③减少疼痛引起的功能障碍；
④使病人保持对生活的积极态度，减少病人的无助感或对无法控制疼痛的恐惧；
⑤改善病人心情抑郁状况以及与社会隔离的恶性循环；
(2)、多瑞吉的不良反应及其防治
多瑞吉的不良反应是典型的强阿片受体激动剂的反应（便秘、镇静、恶心和呕吐等，呼吸抑制罕见，发生率不足1%）。大多数的不良反应都是轻度到中度，通常都能通过减量和加用合适的辅助药解决。使用多瑞吉后，出现精神依赖极为罕见。
临床需要停用多瑞吉时，需注意避免发生强阿片类药物的戒断症状。
5、病人的知情同意和应承担的责任和义务
(1)、知情同意：在给慢性非癌性疼痛病人使用多瑞吉以前，应让病人充分了解这种治疗可能带来的后果并使其了解他们应承担的责任和义务。
(2)、须签署病人知情同意书，以规范临床用药。
(3)、知情同意书应包括以下内容：
①明确治疗目的
②产生身体和精神依赖的可能性。如果突然停药，病人可能会产生因身体依赖而出现戒断症状。多瑞吉产生精神依赖者罕见。
③多瑞吉会增强其他药物的镇静作用。
④停止多瑞吉治疗的指征。
⑤病人有保证其安全的义务，不正当行为的后果必须要向病人交待清楚。
⑥不良反应（如便秘、恶心、镇静等）。
6、医师的责任与义务
医师必须严格遵守强阿片类药物在慢性非癌性治疗中的指导原则，医师依照上述指南进行规范的临床用药和治疗属正常的临床医疗行为，应当受到有关法律的保护和社会的尊重，应与非医疗原因所造成的药物流弊和后果加以区别。
多瑞吉治疗慢性非癌性疼痛的病人知情同意书
尊敬的患者：
关于您的慢性疼痛的问题，我们的疼痛治疗专家已经进行了研究。您的疼痛治疗方案中将会包括多瑞吉这个镇痛药。多瑞吉是一种强效阿片类镇痛药，它的临床疗效和安全性已经在临床上得到了充分的肯定。我们建议您先使用这个药物一段时间，以观察它是否可以使您的疼痛缓解并改善您的生活质量。
因为阿片类药物都有一定的不良反应，请您充分考虑以下情况后作出决定是否使用多瑞吉。多瑞吉潜在的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘、头晕、困倦、等。罕见的不良反应包括呼吸抑制、精神依赖。以上不良反应有的与药物的剂量有关，有的仅发生在治疗的早期，也可能什么也不会发生。需要说明的是，如果要停药，应该在医生监控下进行，以免发生突然撤药带来的问题。
另外，使用多瑞吉治疗期间，您应定期到门诊复查，以便经治医生酌情调整剂量。在治疗开始前，您必须声明您已清楚地了解了以上情况，并对以下情况作出承诺：
1、必须向您的经治医师说明您以前是否有药物依赖或滥用行为，因为对有此种情况者治疗需作特殊考虑。
2、您应该只从同一位医师处开具多瑞吉处方，以免发生重复或无序治疗。
3、在治疗期间您应遵循医师的建议，增减药物或停止用药。
4、您应注意避免丢失处方和药物，更不能向他人提供转让或贩卖此药。
5、孕妇和哺乳期妇女不应使用本药，故治疗期间应避免怀孕。
我已阅读理解了本协议，并就其中的疑问得到了满意的答复。我同意在此协议的基础上接受多瑞吉治疗并承担相关责任。
患者签名___________________ 日期______________________
经治医师签名_____________________ 日期______________________
附件2
芬太尼透皮贴剂（多瑞吉）说明书
【药品名称】
通用名：芬太尼透皮贴剂
商品名：多瑞吉
英文名：FentanylTransdermalSystem
汉语拼音：FentainiToupitieji
主要成份：芬太尼
化学名称：N－【1－(2－苯乙基)－4－哌啶基】－N－苯基－丙酰胺
结构式：
分子式：C22H28N2O
分子量：336．46
【性状】
本品是一种长方形、透明的透皮贴剂。
【药理毒理】
芬太尼为一种阿片类止痛剂，主要与μ－阿片受体相互作用。它的主要治疗作用为止痛和镇静。对于首次使用阿片制剂的患者，芬太尼的最小止痛血清浓度范围为0．3－1．5ng/ml；在血清浓度高于2ng/ml以上时副作用的发生频率增加。最小有效浓度和产生毒性的浓度均随耐受性的提高而增加，耐受性的发展速度存在极大的个体差异。
【药代动力学】
多瑞吉在72小时的应用期间可持续地、系统地释放芬太尼。芬太尼的释放速率保持恒定。该速率由异分子聚合物释放膜及芬太尼透皮的速率所决定。在开始使用多瑞吉的时候，血清芬太尼的浓度逐渐增加，在12－24小时内达到稳定，并在此后保持相对稳定直至72小时。芬太尼的血清浓度一般在首次使用后的24至72小时内达到峰值。芬太尼的血清浓度与多瑞吉贴剂的大小成正比。在持续使用同样大小的72小时贴剂时，则血清浓度保持稳定。
在取下多瑞吉贴剂后，血清芬太尼浓度逐渐下降，在大约17（13－22）小时内下降50％。与静脉注射相比通过皮肤持续吸收芬太尼的方法，其药物浓度的降低比静脉注射法缓慢。老年、恶液质或虚弱的患者其芬太尼的清除率可能会降低，因此在这些患者中，芬太尼的半衰期可能延长。芬太尼主要在肝脏代谢。约75％的芬太尼主要以代谢产物的形式排泄入尿，原形药物少于10％。约9％的使用量以代谢产物的形式排泄入粪便。血浆中未结合的芬太尼平均值估计为13－21％。
【适应症】
本品用于治疗需要应用阿片类止痛药物的重度慢性疼痛。
【用法用量】
多瑞吉的剂量应根据患者的个体情况而决定，并应在给药后定期进行剂量评估。
多瑞吉应在躯干或上臂非刺激及非辐射的平整表面应用。使用部位的毛发（最好是无毛发部位）应在使用前予以剪除（不需用剃须刀剃净）。在使用多瑞吉前若需清洗应用部位，则需使用清水，不能使用肥皂、油剂、洗剂或其它制剂，因其可能会刺激皮肤或改变多瑞吉的特性。在使用本贴剂前皮肤应完全干燥。
多瑞吉应在打开密封袋后立即使用。在使用时应用手掌用力按压30秒，以确保贴剂与皮肤完全接触，尤其应注意其边缘部分。
多瑞吉可以持续贴敷72小时。在更换贴剂时，应在另一部位使用新的多瑞吉。几天后才可在相同的部位上重复使用。
初始剂量选择
多瑞吉的初始剂量应依据患者阿片类药物的应用史，包括对阿片类药物的耐受性，同时应考虑患者的一般状况和医疗状况。未使用过阿片类药物的患者应以多瑞吉的最低剂量25μg/小时为起始剂量。
对于阿片类药物耐受的患者：应按下述过程将口服或肠外给药转为应用多瑞吉。
1．计算以前的24小时止痛药需要量。
2．应用表1将上述需要量转换为等效的口服吗啡剂量。表1中所有肌注和口服剂量均被转换为与肌注吗啡10mg相等的止痛作用。
3．表2列出了吗啡的24小时口服剂量以用于转换为多瑞吉的剂量。
请使用该表将24小时吗啡口服剂量转换为相应的多瑞吉剂量。
表1．止痛作用等效转换
┌────────┬─────────────────────────┐
│ │ 等效止痛剂量（mg） │
│ 药物名称 ├───────────┬─────────────┤
│ │ 肌注* │ 口服 │
├────────┼───────────┼─────────────┤
│ 吗啡 │ 10 │30（若为重复给药）** │
│ │ │60（若为单次或间歇给药） │
│ 氢吗啡酮 │ l.5 │7.5 │
│ 美沙酮 │ 10 │20 │
│ 羟考酮 │ 15 │30 │
│ 左啡诺 │ 2 │4 │
│ 羟吗啡酮 │ 1 │10（直肠） │
│ 度冷丁 │ 75 │－ │
│ 可待因 │ 130 │200 │
│ 丁丙诺啡 │ 0.3 │0．8（舌下） │
└────────┴───────────┴─────────────┘
* 依据为一个将上述所列药物的肌注剂量与吗啡相比以确定相对浓度单剂量的研究。
** 根据对慢性疼痛患者治疗的临床经验，吗啡的口服/肌注作用强度比为1:3。
参考文献：摘自FoleyKM．癌痛的治疗。NEJM1985;313(2):84-95
表2．根据吗啡每日口服剂量得出的多瑞吉推荐剂量*
┌────────────────┬──────────────────┐
│ 24小时口服 │ 多瑞吉 │
│ 吗啡剂量 │ 剂量 │
│ （mg/日） │ （μg/小时） │
├────────────────┼──────────────────┤
│ ＜135 │ 25 │
│ 135—224 │ 50 │
│ 225－314 │ 75 │
│ 315－404 │ 100 │
│ 405—494 │ 125 │
│ 495—584 │ 150 │
│ 585—674 │ 175 │
│ 675－764 │ 200 │
│ 765—854 │ 225 │
│ 855—944 │ 250 │
│ 945—1034 │ 275 │
│ 1035－1124 │ 300 │
└────────────────┴──────────────────┘
*在临床试验中这些吗啡每日口服剂量的范围用于转换多瑞吉的剂量。
在首次使用阿片类药物和已对阿片类药物耐受的患者中，对多瑞吉的最大止痛效果，不能在使用后的24小时内进行评价。这是因为在使用本贴剂后最初的24小时内血清芬太尼的浓度逐渐升高。在开始使用多瑞吉后，以前的止痛治疗逐渐消除直至达到芬太尼的止痛效果。
剂量的调整及维持治疗
每72小时应更换一次多瑞吉贴剂，剂量应依据个体情况逐渐增加直至达到止痛效果。若在开始使用后，止痛效果不满意可在3天后增加剂量。此后，每3天可进行一次剂量调整。剂量增加的幅度通常为25μg/小时。但同时应考虑附加的其它疼痛治疗（口服吗啡90mg/日≈多瑞吉25μg/小时）及患者的疼痛现状。当剂量大于100μg/小时以上时，可以使用一片以上的多瑞吉贴剂。患者可能定时需要短效的止痛剂，以治疗突发性疼痛。在多瑞吉剂量超过300μg/小时时，一些患者可能需要增加或改变阿片类药物的应用方法。
终止多瑞吉的治疗
若需停止应用多瑞吉时，替代多瑞吉治疗的其它阿片类药物，应从低剂量开始，缓慢逐渐增加剂量。这是因为芬太尼血清浓度在除去贴剂后逐渐降低，在17小时或更长的时间后，芬太尼的血清浓度可降低50％。一般来说，阿片类止痛剂应逐渐停药。
【不良反应】
与阿片类药物相关的不良反应包括：恶心、呕吐、便秘；低血压、嗜睡；精神错乱；幻觉；欣快；瘙痒及尿潴留。与所有的强效阿片类制剂相同，最严重的不良反应为肺通气不足。
偶见皮肤反应的报道，如发红，红斑及刺痒。
这些反应通常在去除贴剂后24小时内消失。
【禁忌】
多瑞吉禁用于已知对芬太尼或对本贴剂中粘附剂敏感的患者。
多瑞吉不应用于急性或手术后疼痛的治疗，因为在这种情况下没有机会在短期内逐渐增加芬太尼的用量，并且可能会导致严重的或威胁生命的肺通气不足。
本品禁用于40岁以下非癌性慢性疼痛患者(艾滋病与截瘫病人不受年龄限制)。
【注意事项】
因为血清芬太尼浓度在停止使用本贴剂后逐渐下降并且在17（13－22）小时后降低大约50％，所以出现严重不良反应的患者应在停止使用多瑞吉后继续观察24小时。
本品是麻醉药品控释剂，使用本品治疗时，每张处方最大量为15日用量。
在多瑞吉使用前后，均应将其置于儿童不易拿到处。
呼吸抑制
与所有的强效阿片类药物相似，一些患者在使用多瑞吉时可能会出现明显的呼吸抑制；必须注意观察药物对患者的此类影响。呼吸抑制可能会持续至停止使用多瑞吉后。呼吸抑制的发生率随多瑞吉剂量的增加而增加。请参照【药物过量】中有关呼吸抑制的说明。作用于中枢神经系统的药物可能会增加呼吸抑制的发生（请参照【药物相互作用】项）。
慢性肺疾病患者
对于伴发有慢性阻塞性或其它肺疾病患者，多瑞吉可能会产生较多的严重不良反应。在这些患者中，阿片类药物可能会使呼吸力降低，气道阻力增加。
药物依赖性
在重复使用阿片类药物后可能会出现耐受和机体依赖。罕见由于服用阿片类药物引起的医源性成瘾。
颅内压增加者
对CO2潴留可能引起颅内效应的患者，对患有如颅内压升高，意识损害者或昏迷的患者可能对二氧化碳潴留引起的颅内作用敏感，故在使用多瑞吉时应特别注意。
心脏疾病患者
芬太尼可能会产生心动过缓，因此缓慢型心律失常患者使用本品时应特别注意。
肝脏疾病患者
因为芬太尼在肝脏中被代谢成为无活性的代谢产物，故肝脏疾患可延迟其清除。肝硬化患者单次使用多瑞吉时尽管其血清浓度有升高的趋势，但其药代动力学不改变。对于伴有肝功损害的患者应仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。
肾脏疾病患者
少于10％的芬太尼以原形形式由肾脏排泄，与吗啡不同的是无已知的活性代谢产物由肾脏排泄。对肾衰的患者静脉注射芬太尼后所获得的数据表明透析可改变芬太尼的分布，并可影响其血清浓度。伴有肾功能损害者使用多瑞吉后，必须仔细观察芬太尼的毒性症状，必要时可减量。
发烧患者/外部发热源的应用
药代动力学模型表明若皮肤温度升至40℃时，血清芬太尼的浓度可能提高大约1/3。因此，发烧的患者使用多瑞吉时应监测其阿片类药物副作用，必要时应调整多瑞吉的剂量。告知所有患者应避免使用多瑞吉的部位直接与发热源接触，如：加热垫、电热毯、加热水床、烤灯、强烈的日光浴、热水瓶、蒸汽浴及热涡矿泉浴。
对驾驶和操纵机器能力的影响
多瑞吉可能会影响从事如驾驶汽车或操纵机器在内的具有潜在性危险工作所需的脑力和/或体力。
使用后贴剂的处理
复诊时，将用过的贴剂放入回收袋，送回医院药房。未用过的贴剂应送回医院药房。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
有关对胎儿发育可能产生副作用的芬太尼安全性资料尚未建立。因此，多瑞吉不能应用于可能已怀孕的妇女，除非根据医生的判断，其潜在的利益大于其危害。
芬太尼可被分泌入人乳汁。因此对于正在哺乳的妇女不推荐使用本品。
【儿童用药】
多瑞吉在儿童中使用的有效性和安全性尚未明确。
【老年患者用药】
对老年患者静脉注射芬太尼后的研究数据表明，芬太尼在老年患者体内的清除率下降，半衰期延长，他们可能比年轻患者对药物更敏感。对多瑞吉的研究表明，尽管老年患者的血清芬太尼浓度有升高的趋势，其芬太尼药代动力学与年轻患者无显著差异。应仔细观察老年患者使用芬太尼时的毒性症状，必要时可减量。
【药物相互作用】
同时应用其它他中枢神经系统抑制剂，包括阿片类药物、镇静剂、催眠药、一般麻醉剂、酚噻嗪类药物、安定类药物、骨骼肌松驰剂、镇静性抗组胺药及酒精饮料，可产生成瘾性抑制作用；可能发生肺通气不足、低血压及深度的镇静或昏迷。因此，在合并使用中枢神经系统活性药物时应对患者进行特别护理和观察。
【药物过量】
芬太尼过量时表现为其药理作用的延伸，最严重的影响为呼吸抑制。
发生呼吸抑制应立即采取解救措施，包括去除多瑞吉贴剂、机体刺激或言语刺激患者。随之可使用特异性阿片类药物拮抗剂如纳络酮。过量所引起的呼吸抑制的持续时间可能比阿片拮抗剂的作用时间长。应仔细选择静脉注射拮抗剂的时间间隔以免在去除贴剂后有可能出现再次麻醉；可能需要重复注射或静脉滴注纳络酮。麻醉作用的逆转可能会导致疼痛的急性发作和儿茶酚胺的释放。
在临床情况允许的情况下，应建立并维持人工气道，若可能应采用口咽部气道或气管插管并吸氧及辅助或控制呼吸。应保持体温及保证水分摄入。若发生严重或持续的低血压，应考虑是否血容量过低，并进行适当的肠道液体治疗。
【规格】
多瑞吉有四种不同规格：
┌─────────┬────────┬────────┬─────────┐
│ │ 多瑞吉 │ 贴剂的 │ 芬太尼 │
│ │ 剂量 │ 尺寸 │ 的含量 │
│ │ （μg／小时） │ （cm2） │ （mg） │
├─────────┼────────┼────────┼─────────┤
│ 多瑞吉 │ 25 │ 10 │ 25 │
│ 多瑞吉 │ 50 │ 20 │ 5．0 │
│ 多瑞吉 │ 75 │ 30 │ 75 │
│ 多瑞吉 │ 100 │ 4O │ 10．0 │
└─────────┴────────┴────────┴─────────┘
【包装】
5片/盒。
【有效期】
2年
【贮藏】
15～25℃密封保存。
【进口准许证号】
【生产企业】
【中国荣誉代理】
西安杨森制药有限公司
地址：陕西省西安市万寿北路34号
邮政编码：710043
联系电话：(029)3234455
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云南省普洱哈尼族彝族自治县林业管理条例
云南省人大常委会
云南省普洱哈尼族彝族自治县林业管理条例
云南省人大常委会
（1997年11月13日普洱哈尼族彝族自治县第十二届人民代表大会第六次会议通过 1997年12月3日云南省第八届人民代表大会常务委员会第三十一次会议批准）
条例
第一条 为加强森林资源的保护、培育、合理开发利用，根据《中华人民共和国民族区域自治法》和《中华人民共和国森林法》及有关法律，结合自治县实际，制定本条例。
第二条 自治县人民政府坚持大力造林，科技兴林，封山育林，加强林政管理；积极营造以思茅松为主的用材林，发展茶叶、咖啡、水果等经济林；绿化宜林荒山。
第三条 自治县人民政府林业主管部门，依法管理辖区内的林业工作。
林业公安负责做好林政治安工作，依法查处林业案件。
乡（镇）林业工作站是自治县林业主管部门的派出机构，在县林业主管部门和乡（镇）人民政府的领导下，依法行使林政管理职能。
村公所（办事处）林业助理员，受县林业主管部门、乡（镇）和村公所（办事处）的领导，依法管理辖区内的林业工作。
第四条 自治县、乡（镇）人民政府实行行政首长负责制，逐级签订森林防火责任书，建立健全护林防火指挥机构，建立多形式的森林消防队。
每年12月1日至次年6月30日为森林防火期。每年12月1日至次年3月19日为计划烧除和生产生活用火期；每年3月20日至6月30日为森林防火戒严期。森林防火戒严期，林区内严禁用火，因特殊情况需用火的，或者防火期内计划烧除和生产生活用火的，必须经县或乡（
镇）护林防火指挥机构批准。
第五条 自治县森林病虫害防治检疫机构，负责对森林病虫害的预测、预报、检疫和防治工作，对进出辖区的木材、竹材、苗木、种子等进行严格检疫，对发生病虫害的林区应当提供药物、器械，给予技术指导、组织防治。
第六条 自然保护区、禁伐林区、风景名胜区、水源林区，由自治县、乡（镇）人民政府明令封山护林。幼林区和具有天然更新能力的疏林地、采伐迹地，由县、乡（镇）人民政府作出规划，明令分期封山育林。在封山育林期内，任何人不得进入林区从事采脂、采果、伐木等损坏森林
资源的活动。
第七条 列入国家和省级保护名录的野生动物、植物，禁止猎捕、采集、砍伐、收购和贩运。确因科学研究需要猎捕、采集、砍伐的，必须按审批权限报经批准。
第八条 自治县推广改灶节柴和以煤、电、沼气、太阳能、液化气和其他能源代柴，减少森林资源低价值消耗。
第九条 严禁毁林开荒。任何单位和个人未经县以上林业主管部门批准，不得进入国有林区居住和开垦种植。
禁止在国有林区采沙、采石、取土、砍活树明子、剥活树皮。
第十条 经林业三定划定的国有林、集体林的权属和四至界线不得随意变更。
发生林木、林地权属争议经过协商未能解决的，应由双方上级人民政府裁决。在争议期间，任何一方不得在争议地区砍伐林木、毁坏林地和开展生产经营开发活动。
严禁移动、毁坏护林设施和林业标志。
第十一条 对国有林代管户不履行管护职责的，林业主管部门可重新确定代管户。已划定的责任山和自留山不按规定绿化经营的，集体有权收回重新确定使用权；不履行承包合同的，由集体收回重新确定责任人或按照“四荒”出让政策出让。
第十二条 全户农业人口转为非农业人口、死亡及全家搬迁异地落户或虽末落户但已搬离3年以上者，其自留山、责任山、轮歇地由集体收回统筹安排。自留山和轮歇地上的林木，应酌情折价给予补偿。
第十三条 自治县的林业实行国家、集体、个人多种所有制形式。坚持谁造谁有，谁投资谁受益，可以继承或者转让的原则，鼓励集体和个人开发荒山，多林种造林，发展乡村、家庭林场和果园。
对25度以上的陡坡耕地，应逐步退耕还林。对划定到户5年以上的轮歇地，仍未造林的，由乡（镇）人民政府收回，组织植树造林。
以森林资源为原料的林产品加工企业，要建立原料基地，营造企业自用的用材林。
自治县、乡（镇）人民政府、村公所（办事处）应营造样板林。
第十四条 每年农历5月2日至8日为自治县全民义务植树周，凡居住在本辖区14岁以上的公民，除丧失劳动能力者外，每人植树不得少于5株，不参加义务植树者应按规定缴纳绿化费。
第十五条 森林资源应坚持采育结合的原则。采伐迹地必须于当年或次年更新。凡未完成迹地更新和年度造林计划的，不得安排下年度采伐指标。
第十六条 自治县建立林业基金制度，实行多渠道筹资，用于发展林业。
县、乡（镇）财政对林业的投入应列入预算，每年对林业的投入两级累计不低于上年度地方财政收入的1％。
自治县境内应收取的育林基金，由自治县收取并全部用于本辖区发展林业。
第十七条 自治县按照林业分类经营的原则，分别建立生态效益补偿费和林价制度，实行有偿划拨和采伐。
第十八条 自治县人民政府根据用材林的消耗量低于生长量的原则，依照上级采伐计划核定采伐指标，实行限额采伐、全额管理。商品材采伐实行5年限额控制，可进行年度间采伐量调整。
中幼林或促进林木生长的抚育间伐，按自治县核定的专项指标采伐。
第十九条 采伐林木必须持有林木采伐许可证。林木采伐许可证按下列规定核发：
（一）国有林由县林业主管部门凭年度采伐计划和伐区调查设计书及上年度伐区更新检查验收证核发。
（二）集体林由县林业主管部门根据年度计划下达到乡（镇），由乡（镇）林业工作站向村社、农户核发，并检查、监督采伐。
（三）个人采伐自留山的林木作商品材出售的应纳入年度商品材采伐计划，由乡（镇）林业工作站核发。属自用的凭乡（镇）人民政府核定的采伐指标，由乡（镇）林业工作站核发。
第二十条 砍伐受让荒山、荒地、自留山、自留地和房前屋后自己种植的林木自用的，免征育林基金；作商品材出售的可优先安排采伐指标，减征育林基金。
第二十一条 因自然灾害损坏需采伐的林木，由林站核实后，报县林业主管部门批准，在年度总控制指标内按计划进行采伐。
因紧急抢险救灾需就地采伐林木的，可先组织采伐，事后及时向林业主管部门补办手续。
第二十二条 下列区域内的林木，均属防护林，只准进行抚育和更新性质的间伐。
（一）自治县境内国道两侧各50米以内，县、乡、村公路两侧各30米以内的林木。
（二）自治县境内小黑江、把边江、勐野江两岸各100米以内，普洱河、磨黑河、勐先河等河两岸各30米以内的林木，干渠两侧各10米以内、电站主渠道两侧各25米以内的林木。
（三）自治县境内水库、电站周围自然地形第一层山脊以内的林木。
（四）生长在陡坡、岩石裸露、地质疏松、有浸蚀沟、泥石流严重地段的林木。
第二十三条 实行凭证采脂，严格执行采脂规程，坚持先采脂后采伐，禁止违章采脂。
第二十四条 自治县的林产品加工企业应统一规划，并按以下规定进行管理：
（一）开办林产品加工企业，必须向县级以上林业主管部门申请办理经营许可证，凭证到县工商行政管理部门申办营业执照。
（二）林产品加工企业不得收购和出售无采伐许可证、运输许可证、销售证明的木材。
（三）县林业主管部门和乡（镇）林业工作站不得经营木材和开办林产品加工的经济实体。
第二十五条 自治县建立城乡林产品交易市场。进入交易市场的经营者，必须持有采伐许可证、运输许可证和销售证明。
禁止伪造、涂改、倒卖采伐许可证、运输许可证和销售证明。
第二十六条 运输木材出县境，必须持有县以上林业主管部门核发的木材运输许可证，任何单位和个人不得承运无运输许可证的木材。在自治县辖区内运输木材，凭发料调拨单运输。
运输木材，必须接受木材检查站的检查；执勤人员履职时必须佩戴林政执法标志。
第二十七条 在林政管理，完成发展休业各项指标，扑救森林火灾，植树造林，推广林业科技成果，培育优良种苗，防止森林病虫害，保护野生动植物，制止和检举破坏森林资源的各种违法犯罪行为等方面成绩显著的单位和个人，由自治县人民政府给予表彰奖励。
第二十八条 凡有下列行为之一的单位和个人，由县林业主管部门进行处罚，造成损失的予以赔偿，构成犯罪的，依法追究其刑事责任。
（一）在护林防火期和戒严期间，违反规定在林区用火的，给予警告或处10元至50元的罚款；引起火灾造成损失的，限期更新造林，赔偿损失，并处50元至1000元罚款。
（二）擅自进入封山育林区、自然保护区采脂、采果、伐木的，责令赔偿损失，并处实物价值1至3倍的罚款。
（三）毁林开荒的，责令其限期退耕还林，赔偿损失，并处每亩50元的罚款。未经批准进入国有林区居住、开垦种植和采沙、采石、取土、砍活树明子、剥活树皮的，责令其赔偿损失，并处100元至3000元罚款。
（四）破坏护林设施和林业标志的，处50元至500元的罚款，
（五）伪造、涂改、倒卖木材采伐许可证、运输许可证和销售证明的，没收违法所得，并处500元的罚款。对已获利的没收其违法所得并处5倍的罚款。
（六）无证采伐、买卖、运输、加工、经营木材的，其木材一律没收，并处木材价值5至10倍的罚款。
（七）不接受木材检查站检查强行冲卡的，处2000元至5000元的罚款。
（八）非法猎捕、采挖和收购国家保护的野生动、植物资源的，按《中华人民共和国野生动物保护法》和其他有关规定处罚。
第二十九条 林政管理和林政执法人员在执行公务中，滥用职权、乱罚款、乱收费、以权谋私、徇私舞弊的，没收其违法所得，并由其所在单位或上级行政部门视其情节给予行政处分，构成犯罪的依法追究刑事责任。
第三十条 当事人对违反本条例的行政处罚决定不服的，依照《中华人民共和国行政诉讼法》、《行政复议条例》的规定办理。
第三十一条 本条例报云南省人民代表大会常务委员会批准后公布施行。
1997年12月3日
